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新品上市 | 原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）小鼠模型，賦能膽管炎研究與治療突破

原發(fā)性硬化性膽管炎（Primary Sclerosing Cholangitis，PSC）作為一種病因不明的慢性膽汁淤積性疾病，以肝內(nèi)外膽管進(jìn)行性炎癥和纖維化為特征，病情往往呈進(jìn)行性進(jìn)展，最終可導(dǎo)致肝硬化、肝功能衰竭。

 

由于其發(fā)病隱匿、臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期診斷困難；目前尚無(wú)特效藥物能夠阻止疾病進(jìn)展，肝移植亦存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此PSC仍是肝膽病學(xué)亟待解決的難題。

 

近年來(lái)，隨著基因組學(xué)、代謝組學(xué)及免疫學(xué)研究的深入，PSC的發(fā)病機(jī)制逐漸顯露出復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，遺傳易感性、腸道菌群失調(diào)、免疫功能紊亂以及膽汁酸代謝異常之間的相互作用，成為研究熱點(diǎn)。同時(shí)，新型診斷技術(shù)如無(wú)創(chuàng)生物標(biāo)志物檢測(cè)、內(nèi)鏡下膽管評(píng)估手段的不斷革新，為早期精準(zhǔn)診斷帶來(lái)希望；靶向藥物及免疫調(diào)節(jié)療法的臨床試驗(yàn)探索，也為打破治療僵局提供了新方向。

 

斯萊克景達(dá)自主研發(fā)了原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）小鼠模型，為膽管炎新機(jī)制探索和新療法開發(fā)提供有力支撐。

 

PSC小鼠模型建立

在原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）的研究中，3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氫吡啶（3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine，DDC）飼料誘導(dǎo)法是模擬疾病病理特征的重要建模手段。DDC作為一種肝毒性物質(zhì)，經(jīng)飼料喂養(yǎng)進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)后，可被肝臟代謝激活，選擇性損傷膽管上皮細(xì)胞，誘發(fā)膽管壁淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化及膽管結(jié)構(gòu)損傷甚至消失，重現(xiàn)PSC患者肝內(nèi)膽管炎癥、纖維化及膽汁淤積的核心病理表現(xiàn)。

 

斯萊克景達(dá)通過(guò)0.1%DDC的飼料喂養(yǎng)C57BL/6J小鼠，4-8周即可成模。模型組小鼠呈現(xiàn)出典型病理特征，包括肝臟膽管增生與炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，并且表現(xiàn)出顯著的生化指標(biāo)異常：血清ALT、AST水平升高（提示肝細(xì)胞損傷），ALP、T-Bil水平升高(反映膽汁淤積)。

 

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

● 小鼠體重折線圖

與正常對(duì)照組的體重變化曲線比較，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組（DDC處理）體重顯著低于對(duì)照組。

 

● 小鼠血清肝酶及膽紅素動(dòng)態(tài)變化

飼喂DDC飼料的小鼠血清中ALT、AST、ALP及總膽紅素（T-Bil）在第4周達(dá)到峰值后逐漸下降；ALT升高在早期并不明顯，延遲至第12周達(dá)到峰值。整個(gè)過(guò)程中AST/ALT比值保持低于1（0.6–0.8），提示以肝細(xì)胞損傷為主。

 

● 小鼠肝臟HE染色與天狼猩紅染色切片圖

圖A、F（對(duì)照組）：HE染色顯示肝臟結(jié)構(gòu)正常，天狼猩紅染色未觀察到膠原纖維組織增生。

圖B、G（誘導(dǎo)2周）：HE染色顯示多灶性門管區(qū)周圍膽管增生，其周圍輕度棕色色素顆粒沉積及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；天狼猩紅染色顯示多灶性門管區(qū)周圍輕度膠原纖維組織增生。

圖C、H（誘導(dǎo)4周）：HE染色顯示多灶性門管區(qū)周圍膽管增生，部分區(qū)域相鄰門管區(qū)膽管增生呈橋接樣，其周圍可見中度棕色色素顆粒沉積，伴隨炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；天狼猩紅染色顯示多灶性門管區(qū)周圍中度膠原纖維組織增生。

圖D、I（誘導(dǎo)8周）：HE染色顯示門管區(qū)周圍重度棕色色素顆粒沉積，伴隨中度膽管增生及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；天狼猩紅染色顯示多灶性門管區(qū)周圍中度膠原纖維組織增生。

圖E、J（誘導(dǎo)12周）：HE染色顯示門管區(qū)周圍重度棕色色素顆粒沉積，伴隨中度膽管增生及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；天狼猩紅染色顯示多灶性門管區(qū)周圍中度膠原纖維組織增生。

以上變化證明DDC成功誘導(dǎo)出PSC樣膽管炎和纖維化病變。

 

應(yīng)用場(chǎng)景

● 疾病機(jī)制研究

膽管損傷機(jī)制研究 | 炎癥反應(yīng)機(jī)制研究 | 纖維化機(jī)制研究

 

● 藥物研發(fā)與療效評(píng)估

診斷技術(shù)優(yōu)化 | 新療法探索及新藥篩選 | 藥物治療效果評(píng)估

 

參考文獻(xiàn)：

[1] 崔一鳴,胡博,林浩婷,等. 膽管反應(yīng)在原發(fā)性硬化性膽管炎進(jìn)展中的作用及其靶向治療現(xiàn)狀[J].中國(guó)病理生理雜志,2025,41(02):369-375.

[2] Mariotti V, Cadamuro M, Spirli C, et al. Animal models of cholestasis: An update on inflammatory cholangiopathies. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019 May 1;1865(5):954-964.

[3] Bowlus CL, Arrivé L, Bergquist A, et al. AASLD practice guidance on primary sclerosing cholangitis and cholangiocarcinoma. Hepatology. 2023 Feb 1;77(2):659-702.